Charleston'a taşınan Lucas ve Keith, Dan'in hastalığını haber aldıklarında çok geçmeden Tree Hill'e dönerler. Dan'in genetik bir kalp sorunu vardır, doktorları stresten uzak kalmasını isterler. Deb ile karmaşık bir durumsal içine girerler. Nathan ve Haley resmen evlenirler ve birlikte yaşamaya başlarlar. Deb buna karşı çıkar. Lucas, Peyton ve Brooke ile aralarını düzeltmeye çalışır. Bu sırada, Brooke'un yan dairesine Felix Tagarro ve kızkardeşi Anna Tagarro taşınırlar. Felix, Brooke'a göz koyar, bir yandan da Lucas'a içten içe kıskançlık beslemeye başlar ve bunu da çekinmeden çeşitli şekillerde belli eder. Lucas ise Anna ile yakınlaşmaya başlar.
Lucas ve Nathan, babalarının kalp sorununun genetik olduğunu öğrendiklerinde teste girerler. Bu testin sonunda Lucas'ın da Dan gibi bir kalp sorunu olduğu ortaya çıkar. Lucas bu durumu annesi Karen'dan gizlemek zorunda kalır, çünkü tedavi için gerekli ilaçları karşılamak için paraları yoktur. Dan bu masrafları karşılamanın karşılığında Lucas'ın evine taşınmasını sağlar. Bu sırada Keith de, Dan'in hastalığı nedeniyle, onun işine bakmaya başlar. Ama Karen ile arası hala iyi değildir. Nathan, para kazanmak için babasının şirketine geçici olarak bakan amcasının yanında çırak olarak başlar. Böylece iki kardeş, hayatlarında sadece isimlerini bilmeleriyle kaldıkları insanları, bir şekilde yakından tanıma fırsatı bulurlar.
Peyton, Karen'ın yan dükkanında bir kulüp açar ve Karen'ın desteğiyle burada müzik gruplarını çıkararak hayallerini gerçekleştirmeye başlar. Şehre dönen Jake ile kısa süreli bir ilişkisi olur, ama Jake yine ayrılmak zorunda kalır. Brooke, ailesinin iflası ve parasız kalmasıyla birlikte zor dönemler geçirir. Haley ise, bu kulüpte çalmaya çıkan Chris Keller'dan etkilenir, ve müzisyen olmaya karar vererek turneye çıkar. Ancak Chris Keller'ın içten içe Haley'e duyduğu ilgi ve Nathan'ın yanlış anlamaları, ikilinin aralarının açılmasına sebep olur. Nathan, turne sırasında Atlanta'ya gider ve Haley'nin mutlu olduğunu görür. Tree Hill'e dönüşte daha kötü olur ve Haley'den ayrılmaya karar verir.
Karen, Lucas'ın doğumu nedeniyle gidemediği üniversiteye gitmeye başlar ve İşletme dersi hocası Andy Hargrove ile yakınlaşır. Keith de, Jules isimli bir müşterisine aşık olur ve çıkmaya başlarlar. Karen'ın Andy ile, Keith'in de Jules ile yakınlaşmaları, Dan'in araya girerek onların ilişkilerini etkilemesi olayları büyütür. Keith'in Jules ile evlenme kararı alması ve hemen ertesinde Dan'in Jules'u, Keith'in ona aşık olması için kiralanmasının Lucas tarafından farketmesi, Dan ile Lucas arasında soğuk rüzgarlar estirir. Lucas durumu annesi Karen ve Andy'e anlatır. Keith'den olayı gizlerler ve Dan'in bir açığını yakalamaya çalışırlar. Ancak büyük bir plan yapan Dan, tüm bunları boşa çıkarır. Evlilik töreni için kilisede bulundukları esnada Jules geçide gelmez ve kiliseden kaçar. Keith büyük bir hayal kırıklığı daha yaşar.
Bu sırada Tree Hill lisesinde Okul Başkanlığı seçimlerini eski başkan Erika Marsh'ı mağlup ederek Brooke kazanır. Aynı dönemde 50 yıl sonra açılacak bir zaman kapsülü yapılır ve öğrenciler hayattan beklentilerini kimsenin bilmediği bir kasette kayda alırlar. Herkes burada çeşitli itiraflarda bulunmuştur.
Anna, cinsel tercihleri yüzünden önceki okulundaki gibi çıkan söylentiler nedeniyle, Felix de bu söylentileri Peyton'ın üzerine yıkmaya çalışması ve okulda bunun için yaptığı disiplinsiz hareketleri nedeniyle okuldan kovulup askeri liseye yazdırılması nedeniyle şehirden ayrılırlar. Brooke, Lucas'ın evinde Karen'ın yanında yaşamaya başlar. Lucas'ın tekrar eve dönmesi ile ikili arasında ilginç yakınlaşmalar olur. Nathan'ın dayısı, Deb'in erkek kardeşi olan ve NASCAR yarışçısı olan Cooper Lee, hem Deb'in Dan ile yaşadığı sorunlar, hem de Nathan'ın Haley yüzünden bozulan moralini yerine getirebilmek için Tree Hill'e gelir. Nathan ve Lucas'ı bir piste götürerek NASCAR arabalarıyla tur atmalarını ve morallenmelerini ister. Ancak Nathan, çok ciddi bir kaza geçirir ve hastaneye kaldırılır. Haley haberi alır almaz arar, ancak Nathan onunla konuşmak istemez. Tüm bunlar olurken Dan de, evliliğin iptali için gerekli belgeleri hazırlayıp Haley'i imzalatmak zorunda bırakır, ancak Haley imzalamaz. Lucas da New York'dayken Haley'i görmeye gider ve onu Tree Hill'e dönmesi için ikna etmeye çalışır.
Sezon finalinde, Andy, yerleşme vizesi bittiğini ortaya çıkaran Dan tarafından köşeye sıkıştırıldığı için memleketi Yeni Zelanda'ya gitmek zorunda kalır. Keith, Julie ile yaşadıklarının ardından şehri yine terkeder. Karen her iki sevdiği adamı kaybettiği için çok üzgündür. Deb, Dan ile yaşadıkları yetmezmiş gibi, Nathan'ın kazası nedeniyle zor günler geçirir, bu yüzden ilaç ve alkol kullanımını kontrolsüz biçimde artırır. Lucas, Brooke'a olan hislerini açıklar, ancak Brooke ailesi ile Los Angeles'a gidecektir. Peyton'ın biyolojik annesi Ellie Harp ortaya çıkar. Haley'nin Tree Hill'e döndüğü gece, Dan'in işyerinde yangın çıkar. O sırada Dan oradadır, ve alevlerin arasında kalır. Acaba normal bir yangın mıdır, yoksa Dan'e olan nefretini bir şekilde gösteren birinin kundaklaması mıdır?